Pro účely tohoto nařízení se rozumí:

1. Výrobce zajistí, aby výrobní činnosti byly prováděny v souladu se správnou výrobní praxí pro hodnocené léčivé přípravky uvedenou v tomto nařízení a na základě povolení uvedeného v čl. 61 odst. 1 nařízení (EU) č. 536/2014.

2. Při dovozu hodnocených léčivých přípravků držitel povolení uvedeného v čl. 61 odst. 1 nařízení (EU) č. 536/2014 zajistí, aby byly přípravky vyrobeny za použití standardů jakosti, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům stanoveným tímto nařízením a nařízením (EU) č. 536/2014, a že výrobce ve třetí zemi má povolení nebo oprávnění v souladu s právními předpisy této země k výrobě daných hodnocených léčivých přípravků v této třetí zemi.

1. Výrobce zajistí, aby byly všechny činnosti při výrobě hodnocených léčivých přípravků prováděny v souladu s dokumenty a informacemi předloženými zadavatelem podle článku 25 nařízení (EU) č. 536/2014 a tak, jak je povoleno v souladu s postupem stanoveným v kapitole II nebo, pokud byly dokumenty a informace následně změněny, v kapitole III výše uvedeného nařízení (EU) č. 536/2014.

2. Výrobce pravidelně přezkoumává své výrobní postupy s ohledem na vědecký a technický pokrok a zkušenosti získané zadavatelem během vývoje hodnoceného léčivého přípravku.

Výrobce informuje zadavatele o přezkoumání výrobních metod.

Je-li po přezkoumání třeba změnit povolení k provádění klinického hodnocení, musí být žádost o změnu předložena v souladu se článkem 16 nařízení (EU) č. 536/2014, pokud je změna klinického hodnocení významnou změnou, nebo se změna provede v souladu s čl. 81 odst. 9 uvedeného nařízení, pokud změna klinického hodnocení významnou změnou není.

1. Výrobce musí vytvořit, zavést a udržovat účinná organizační opatření, aby bylo zajištěno, že hodnocené léčivé přípravky mají jakost požadovanou pro jejich zamýšlené použití. Tato opatření zahrnují zavedení správné výrobní praxe a kontroly jakosti.

2. Zavádění farmaceutického systému jakosti se zúčastní vyšší vedení a pracovníci z různých útvarů.

1. V každém místě výroby musí mít výrobce k dispozici dostatečný počet způsobilých a přiměřeně kvalifikovaných pracovníků, aby bylo zajištěno, že hodnocené léčivé přípravky mají jakost požadovanou pro jejich zamýšlené použití.

2. Povinnosti vedoucích a odpovědných pracovníků, včetně kvalifikovaných osob, odpovídajících za zavedení a provádění správné výrobní praxe, musí být definovány v jejich popisech práce. Jejich hierarchické vztahy jsou definovány v organizačním schématu. Organizační schéma a popisy práce jsou schvalovány v souladu s vnitřními postupy výrobce.

3. Pracovníkům uvedeným v odstavci 2 je dána dostatečná pravomoc, aby mohli řádně plnit své povinnosti.

4. Pracovníkům se poskytuje počáteční a průběžné školení týkající se především těchto oblastí:

Výrobce ověřuje účinnost školení.

5. Výrobce stanoví hygienické programy, které zahrnují postupy týkající se zdraví, hygienické praxe a oděvu pracovníků. Tyto programy musí být přizpůsobeny výrobním činnostem, jež mají být prováděny. Výrobce zajistí, že se budou tyto programy dodržovat.

1. Výrobce zajistí, aby byly prostory a výrobní zařízení umístěny, navrženy, konstruovány, přizpůsobeny a udržovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem.

2. Výrobce zajistí, aby prostory a výrobní zařízení byly rozvrženy, konstruovány a provozovány tak, aby se minimalizovalo riziko chyb a umožnilo jejich účinné čištění a údržba, a zamezilo se tak kontaminaci, křížové kontaminaci a jakémukoli dalšímu nepříznivému vlivu na jakost hodnoceného léčivého přípravku.

3. Výrobce zajistí, aby tyto prostory a zařízení určené k použití pro výrobní činnosti, které jsou kritické pro jakost hodnocených léčivých přípravků, podléhaly náležité kvalifikaci a validaci.

1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace, kde zaznamenává následující skutečnosti, přičemž ve vhodné míře přihlíží k prováděným činnostem:

Dokumenty specifické pro každý hodnocený léčivý přípravek musí být v souladu s příslušnou složkou specifikací přípravku.

2. Systém dokumentace musí zajistit kvalitu a integritu dat. Dokumenty musí být jasné, bez chyb a musí být pravidelně aktualizovány.

3. Výrobce uchovává složku specifikací přípravku a dokumentaci šarže alespoň pět let po dokončení nebo zastavení posledního klinického hodnocení, ve kterém byla šarže použita.

4. Při uchovávání dokumentace s využitím elektronických, fotografických nebo jiných systémů zpracování dat výrobce nejprve systémy validuje, aby zajistil, že data budou vhodně uchována po dobu stanovenou v odstavci 3. Data uchovávaná uvedenými systémy musí být snadno k dispozici v čitelné formě.

5. Elektronicky uchovávaná data musí být chráněna proti neoprávněnému přístupu, ztrátě nebo poškození dat pomocí technik, jako je kopírování, zálohování nebo přenos do jiného systému uchovávání. Musí být vedeny auditní stopy, tedy záznamy o všech relevantních změnách a výmazech těchto dat.

6. Dokumentace se na vyžádání poskytne příslušnému orgánu.

1. Výrobce provádí výrobní činnosti v souladu s předem stanovenými pokyny a postupy.

Výrobce zajistí, aby byly k dispozici odpovídající a dostatečné zdroje pro průběžné výrobní kontroly a aby všechny odchylky v procesu a vady přípravku byly dokumentovány a důkladně prozkoumány.

2. Výrobce přijme příslušná technická nebo organizační opatření, aby se zamezilo křížové kontaminaci a neúmyslnému pomíchání látek. Zvláštní pozornost musí být věnována nakládání s hodnocenými léčivými přípravky během každého zaslepování a po jeho dokončení.

3. Výrobní proces musí být ve vhodné míře validován v celém rozsahu, přičemž se přihlédne ke stadiu vývoje přípravku.

Výrobce musí určit kroky výrobního procesu, kterými zajistí bezpečnost subjektu hodnocení, jako je např. sterilizace, a spolehlivost a robustnost klinických údajů získaných v klinickém hodnocení. Tyto kritické fáze procesu musí být validovány a pravidelně revalidovány.

Všechny kroky návrhu a vývoje výrobního procesu musí být plně dokumentovány.

1. Výrobce vytvoří a udržuje systém kontroly jakosti, který je v pravomoci osoby, jež má potřebnou kvalifikaci a je nezávislá na výrobě.

Tato osoba má přístup k jedné nebo více laboratořím kontroly jakosti přiměřeně obsazeným pracovníky a vybaveným zařízením pro provádění přezkoušení a zkoušek výchozích surovin, obalových materiálů a zkoušek meziproduktů a konečných hodnocených léčivých přípravků.

2. Výrobce zajistí, aby laboratoře pro kontrolu jakosti byly v souladu s informacemi uvedenými v dokumentaci k žádosti uvedené v čl. 25 odst. 1 nařízení (EU) č. 536/2014 schválené členskými státy.

3. Pokud se hodnocené léčivé přípravky dovážejí ze třetích zemí, analytická kontrola v Unii není povinná.

4. Během závěrečné kontroly konečného hodnoceného léčivého přípravku, a před jeho propuštěním výrobcem, musí výrobce vzít v úvahu:

1. Výrobce uchovává dostatek vzorků každé šarže nerozplněného přípravku a klíčové složky obalu použité pro každou šarži konečného hodnoceného léčivého přípravku a každé šarže konečného hodnoceného léčivého přípravku alespoň dva roky po dokončení nebo zastavení posledního klinického hodnocení, ve kterém byla šarže použita.

Vzorky výchozích surovin, kromě rozpouštědel, plynů nebo vody, které se používají při výrobním procesu, musí výrobce uchovat alespoň dva roky po propuštění hodnoceného léčivého přípravku. Tato doba však může být zkrácena, je-li stabilita výchozích surovin, jak je uvedena v příslušné specifikaci, kratší.

Ve všech případech výrobce vzorky uchovává tak, aby byly k dispozici příslušnému orgánu.

2. Na žádost výrobce může příslušný orgán povolit odchylku od odstavce 1, pokud jde o odběr a uchovávání vzorků výchozích surovin a určitých přípravků, které jsou vyráběny jednotlivě nebo v malých množstvích nebo jejichž uchovávání by mohlo působit zvláštní problémy.

1. Kvalifikovaná osoba podle čl. 61 odst. 2 písm. b) nařízení (EU) č. 536/2014 zodpovídá za:

Kvalifikovaná osoba osvědčí v registru nebo v rovnocenném dokumentu poskytnutém k tomuto účelu, že každá výrobní šarže splňuje požadavky stanovené v odstavci 1.

2. Registr nebo rovnocenný dokument se průběžně aktualizuje podle prováděných činností a musí zůstat k dispozici příslušnému orgánu po dobu nejméně pěti let po dokončení nebo formálním zastavení posledního klinického hodnocení, ve kterém byla šarže výrobku použita.

1. Je-li výrobní činnost nebo činnost spojená s výrobou zajišťována externě, musí být externí zajišťování předmětem písemné smlouvy.

2. Ve smlouvě musí být jasně stanoveny povinnosti každé smluvní strany. Smlouva musí stanovit povinnost smluvní strany, která činnosti externě zajišťuje, aby dodržovala správnou výrobní praxi, a stanovit způsob, jakým kvalifikovaná osoba odpovědná za osvědčení každé šarže splní svoje povinnosti.

3. Smluvní strana, která činnosti externě zajišťuje, nesmí dále smluvně zadat žádnou z činností, které jí byly svěřeny smlouvou, bez písemného souhlasu objednatele.

4. Smluvní strana, která činnosti externě zajišťuje, musí dodržovat zásady a pokyny pro správnou výrobní praxi týkající se příslušných činností a musí se podrobit inspekcím prováděným příslušným orgánem v souladu s čl. 63 odst. 4 nařízení (EU) č. 536/2014.

1. Výrobce ve spolupráci se zadavatelem zavede systém pro zaznamenávání a posuzování reklamací společně s účinným systémem stahování hodnocených léčivých přípravků, které již vstoupily do distribuční sítě, okamžitě a kdykoli. Výrobce zaznamená a prozkoumá jakoukoli reklamaci týkající se vady a informuje zadavatele a příslušný orgán dotčených členských států o jakékoli vadě, která by mohla mít za následek stažení nebo neobvyklé omezení dodávek.

Uvedou se také všechna místa hodnocení, a pokud je to možné, i země určení.

V případě registrovaných hodnocených léčivých přípravků výrobce ve spolupráci se zadavatelem informuje držitele rozhodnutí o registraci o jakékoli vadě, která by mohla s tímto přípravkem souviset.

2. Pokud je zaslepení hodnocených léčivých přípravků požadováno protokolem klinického hodnocení, výrobce ve spojení se zadavatelem zavede postup pro rychlé odslepení zaslepených přípravků, pokud je to potřebné pro okamžité stažení podle odstavce 1. Výrobce zajistí, aby postup odkryl totožnost zaslepeného přípravku, pouze pokud je to nezbytné.

1. Prostřednictvím pravidelných inspekcí podle čl. 63 odst. 4 nařízení (EU) č. 536/2014 členský stát zajistí, aby držitelé povolení popsaného v čl. 61 odst. 1 uvedeného nařízení dodržovali zásady správné výrobní praxe stanovené v tomto nařízení a zohledňovali pokyny uvedené v čl. 63 odst. 1 druhém pododstavci nařízení (EU) č. 536/2014.

2. Aniž jsou dotčena jakákoliv případná ujednání mezi Unií a třetími zeměmi, může příslušný orgán požadovat, aby u výrobce ve třetí zemi byla provedena inspekce podle čl. 63 odst. 4 nařízení (EU) č. 536/2014 a tohoto nařízení. Toto nařízení se použije obdobně na tyto inspekce ve třetích zemích.

3. Členské státy provádějí inspekce u výrobců ve třetích zemích, aby bylo zajištěno, že hodnocené léčivé přípravky dovážené do Unie jsou vyrobeny s použitím standardů jakosti, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům stanoveným v Unii.

Členské státy nemají povinnost provádět rutinně inspekce u výrobců hodnocených léčivých přípravků ze třetích zemí. Nezbytnost těchto inspekcí se určí na základě posouzení rizik, ale měly by proběhnout přinejmenším vždy, když mají členské státy důvody k podezření, že standardy jakosti uplatňované při výrobě hodnocených léčivých přípravků dovážených do Unie jsou nižší než ty, jež jsou stanoveny v tomto nařízení a v pokynech uvedených v čl. 63 odst. 1 druhém pododstavci nařízení (EU) č. 536/2014.

4. Inspekce mohou být v případě potřeby neohlášené.

5. V návaznosti na inspekci vypracuje inspektor inspekční zprávu. Předtím, než je zpráva přijata příslušným orgánem, dostane výrobce příležitost předložit své připomínky ke zjištěním uvedeným ve zprávě.

6. Pokud zjištění uvedená v závěrečné zprávě ukazují, že výrobce dodržuje správnou výrobní praxi pro hodnocené léčivé přípravky, příslušný orgán ve lhůtě 90 dnů po inspekci vydá výrobci certifikát správné výrobní praxe.

7. Příslušný orgán vloží certifikát správné výrobní praxe, který vydal, do databáze Unie uvedené v čl. 111 odst. 6 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES(Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 67).).

8. Pokud výsledkem inspekce je, že výrobce nesplňuje požadavky správné výrobní praxe pro hodnocené léčivé přípravky, příslušný orgán vloží tuto informaci do databáze Unie uvedené v čl. 111 odst. 6 směrnice 2001/83/ES.

9. Příslušný orgán po obdržení odůvodněné žádosti zašle inspekční zprávy uvedené v odstavci 5 elektronicky příslušným orgánům ostatních členských států nebo Evropské agentuře pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“).

10. Příslušný orgán vloží informace týkající se povolení uvedeného v čl. 61 odst. 1 nařízení (EU) č. 536/2014 do databáze Unie uvedené v čl. 111 odst. 6 směrnice 2001/83/ES.

1. Závěry inspekční zprávy uvedené v čl. 17 odst. 5 jsou platné v celé Unii.

Avšak ve výjimečných případech, kdy nemůže příslušný orgán z důvodů souvisejících s veřejným zdravím uznat závěry vyplývající z inspekce podle čl. 63 odst. 4 nařízení (ES) č. 536/2014, o tom tento příslušný orgán neprodleně informuje Komisi a agenturu. Agentura uvědomí ostatní dotčené příslušné orgány.

2. Pokud je Komise informována v souladu s odst. 1 druhým pododstavcem, může po konzultaci s příslušným orgánem, jenž nemohl zprávu uznat, požádat inspektora, který inspekci provedl, o provedení nové inspekce. Inspektora mohou doprovázet další dva inspektoři z jiných příslušných orgánů, které nejsou zúčastněny na sporném případě.

1. Příslušný orgán poskytne inspektorům odpovídající prostředky pro prokázání jejich totožnosti.

2. Inspektoři musí být zmocněni

1. Příslušný orgán zajistí, aby inspektoři měli odpovídající kvalifikaci, zkušenosti a znalosti. Inspektoři musí mít zejména:

2. Informace získané na základě inspekce musí zůstat důvěrné.

3. Příslušné orgány zajistí, aby inspektoři absolvovali školení nezbytnou k udržování nebo zlepšování jejich dovedností. Jejich potřeby v oblasti školení pravidelně posuzují osoby určené pro tento úkol.

4. Příslušný orgán doloží kvalifikaci, školení a zkušenosti každého inspektora. Tyto záznamy se průběžně aktualizují.

1. Příslušné orgány pro své inspektory vytvoří, zavedou a dodržují řádně navržený systém jakosti. Systém jakosti se v případě potřeby aktualizuje.

2. Každý inspektor musí být informován o standardních operačních postupech a o svých povinnostech, odpovědnostech a požadavcích na průběžné školení. Tyto postupy se průběžně aktualizují.

Inspektoři musí být nezávislí zejména na: